De Beaufortsluis is in 1761 gesticht op de plaatse van een oudere, waarschijnlijk houten voorganger uit het einde van de 17e eeuw. De sluis dient voor de afwatering van de Zandepolder naar de Noorddijkpolder, van waaruit het water via een zeesluis nabij de haven van Walsoorden werd geloosd op de Honte, de huidige Westerschelde. Het gebied was eigendom van de prins van Holland en namens hen was de Nassause Domeinraad verantwoordelijk voor de aanleg van de sluis.

De sluis werd vernoemd naar de toenmalige rentmeester in het domein Hulster Ambacht Joachim Ferdinand de Beaufort (1719-1807), heer van Duivendijke, griffier en burgemeester van Hulst, raad en rekenmeester van Prins Willem IV, later van de prinsesdouairière, drossaard van Stad en Baronie IJsselstein.

De sluis kreeg zijn huidige vorm in 1906. Op 12 maart 1906 trof een watersnood het gebied. Hierbij brak de zeedijk van de Wilhelmuspolder op meerdere plaatsen door. Ook de sluis raakte hierbij beschadigd.

Bij de herstelling werden vleugelmuren toegevoegd aan het noordelijke hoofd van de sluis. In de noordelijke keermuur werden twee gedenkstenen opgenomen met een herinnering aan de watersnood en de naam van de sluis; in de zuidelijke keermuur kwam een gedenksteen met het stichtingsjaar.